贞观十七年，公元643年，李世民命令为长孙无忌等二十四人绘制肖像陈列在专为表彰功臣而建造的凌烟阁，并亲写诏书，表扬他们的功劳。
也就在这一年，太子李承乾获罪被废，李世民想立晋王李治为太子，但因不合正常的长幼顺序而受到阻碍，犹豫不能决定。
他在两仪殿坐朝，等群臣退朝后，只留下长孙无忌和司空房玄龄、兵部尚书李勣，说道：“我有三个儿子一个弟弟，立太子的事弄成这个样子，我心里烦乱得很。”说着就向床上扑去，抽出佩刀要自杀。
长孙无忌等人惊慌，抢上去抱住他，夺下佩刀交给晋王李治。
他们请问李世民想立谁，李世民答复说：“我想立晋王。”
长孙无忌说：“我们听从您的诏令。有不同意的，就请斩首。”
李世民听了，对晋王说：“你舅舅答应你做太子了，应当拜谢。”
晋王李治便跪下拜谢。
李世民对长孙无忌等人说：“您们诸位已跟我的意见相同，还不知道社会舆论怎么样。”
长孙无忌说：“晋王仁德孝顺，天下臣民归心于他已很久了。请您召集百官询问，一定没有不同意见。如果不是真心同意，我就辜负了陛下，让我死一万次。”于是，这事就决定了。
李世民接着提升长孙无忌为太子太师。
不久，李世民觉得李治太懦弱，又想立吴王李恪为太子，只是长孙无忌暗中争辩，这事才作罢。
李世民对长孙无忌等人说：“我听说国君圣明臣子就刚直，人们苦于不了解自己，您应当面讲话，批评我的过失。”
长孙无忌禀奏说：“陛下的文治武功，超过古今帝王，发布号令，样样都对百姓有利。孝经说遵循他的美德。我遵循陛下的美德都来不及，实在没有发现陛下有什么过失。”
李世民摇摇头，说：“我希望指出我的过失，您却随便奉承让我高兴。我现在可要当面评论您各位的优点缺点，作为警戒。说的人是没有过错的，听的人应该改正。”说罢，对长孙无忌说：“你善于回避嫌疑，回答问题机敏迅速，在古人中，也没有比得上的；但是带兵打仗，不是你擅长的事。高士廉博览古今书籍，心术聪敏，面对危难不改变气节，当官也不搞宗派活动；缺乏的是刚直的劝谏精神。唐俭伶牙俐齿，善于调解矛盾，在酒杯流转之中，说话惹人发笑；为我服务三十年，到底没有一句话评论国事的得失。杨师道品行纯洁善良，自然不会有错误；但性格实在懦弱，还不大能担担子，碰到紧急情况不能靠他帮忙。岑文本性情敦厚，写文章是他的长处；并且出谋划策很有远见，自应不比别人差。刘自秉性最为坚强正派，他的话都有益处；而在他的心目中把对朋友许诺的事看得很重，能自己弥补不足，还有谁能超过他。马周观察问题机敏迅速，秉性非常正直，至于论人论事，出以公心，我经常派他办事，都使我满意。褚遂良学识渊博，秉性也很刚正，一腔真心诚意，对我非常亲近，像鸟绕着人飞，让我加倍喜爱。”
李世民的这些看法，充分说明他看人非常的准。
贞观十九年，公元645年，李世民亲自征讨高丽，命令长孙无忌代理侍中职务。他回朝后，长孙无忌坚决辞去太子太师的职务，李世民优待他，下诏免去了太子太师的官职。贞观二十一年，让他身居京城而任扬州都督。贞观二十三年，李世民病危，请来长孙无忌和中书令褚遂良接受遗嘱辅佐朝政。
李世民对褚遂良说：“无忌对我竭尽忠心，我得天下，多半是靠他的力量。你辅佐朝政以后，别让进谗诋毁的人伤害他。如果让人伤害他，你就不再是忠臣。”
晋王李治登上帝位，提升长孙无忌为太尉，兼任扬州都督，主持尚书、门下二省政务一一照旧。
长孙无忌坚决辞去尚书省的工作，李治答应了，仍然委任太尉同中书门下三品的官职。
李治一开始还是很重视长孙无忌，他亲自到长孙无忌家里看望，见到他的三个儿子，一并提升为朝散大夫。又命令绘制长孙无忌的肖像，亲自写了赞词赐给他。
可惜，这种关系没有维持多久，因为，一个改变李治和长孙无忌的人出现了。
这个人就是武则天。
李治准备立武氏为皇后，长孙无忌每次都说不行，李治就秘密派遣使者赏赐给他金银宝器各一车、绫罗绵帛共十车，取悦于他。
武昭仪的母亲杨氏还亲自到长孙无忌家里，多次请求。
那时的礼部尚书许敬宗又一再劝说请求，长孙无忌曾严辞厉色地拒绝了他。
李治后来又召见长孙无忌、左仆射于志宁、右仆射褚遂良，说道：“武昭仪具有美德，我想立她为皇后，诸位认为怎么样”
长孙无忌说：“太宗逝世后的朝政大事，先帝已托付给了遂良，请陛下问他行不行。”
李治终于不听长孙无忌等人的劝谏而将武昭仪立为了皇后。
皇后因为长孙无忌接受了重赏却不帮助自己，心里非常怨恨他。
长孙无忌这样坚持不同意武则天当皇后，当然是对的，以为武则天无论从出身，还是从品格上，都不是皇后的人选。
他可以退让，他也可以奉承李治和武则天，但是，他选择了责任和担当。所以，长孙无忌最后的结局虽然很悲惨，但是，他做到了他该做的事，完全对得起唐太宗的临终托付。
一个人，不是最后的结局悲惨，他就是一个失败的人，而是他明知道这样做结局是悲惨，仍然坚持这样去做，那他就不是悲惨的人。孔子说，求仁得仁，夫复何憾
君子知其不可为而为之，长孙无忌，是为君子
长孙无忌，从他坚持原则，选择担当的这一刻起，他终于超越了他的舅父高士廉，成为了凌烟阁上的第一名臣。