自1498年达·伽马到达印度，完成东西方新航路开辟的第一步之后，葡萄牙人的大帆船继续东航，越过次大陆，穿过马六甲海峡来到了大平洋水域。在远东这片古老的文明世界，海洋贸易网已经存在一千年以上。这一贸易网以中国东南沿海为中心，北起朝鲜、日本，南达东南亚诸地，与以希腊－罗马为中心的古代地中海贸易网和以阿拉伯－印度为中心的印度洋贸易网并称为古代世界三大海洋贸易体系。当葡萄牙船队载着对黄金和香料的无限渴望驶入马六甲海洋之时，古代三大海洋贸易网终于自西向东连成一体，勾勒出了近代全球海洋贸易体系的雏形。在这一过程中，东方古老的封建帝国与西方初生的商业帝国完成了第一次相遇与碰撞。
占领马六甲：中国海上门户洞开
葡萄牙人于1510年攻下印度果阿后，继续沿着东西方香料贸易路线向远东进发了。马六甲城位于马六甲海峡北岸，扼印度洋与太平洋咽喉，是东南亚香料的主要中转站。
早在1508年，葡萄牙国王曼努埃尔一世就指示要与马六甲建立商业联系，并派出了迪亚戈·洛佩斯率领船队出使马六甲。1509年9月，船队驶入马六甲港，见到这座港口里停泊着数不清的船只，既有马来人的舰队，也有阿拉伯人和中国人的船队。
马六甲苏丹对葡萄牙人在印度洋上的残暴行为早有耳闻，假意热情接待，暗里隐藏着一个阴谋：将葡萄牙人一网打尽。放松了警惕的葡萄牙船员纷纷下船，进入马六甲城的集市里玩乐，只留下几名船长和少数水手。成群结队的马六甲人以送货的名义攀上葡萄牙船只，不久，苏丹皇宫的方向升起了“攻击”的信号烟柱。
登上葡萄牙船的马六甲人与岸上埋伏的人立即行动起来，杀死了大多数的葡萄牙人，只有少数船员突出重围。在侥幸逃脱的葡萄牙人中有一位叫费尔南多·麦哲伦的水手，未来还有更重要的事业等着他。
葡萄牙人遭受袭击的消息传到刚上任的印度总督阿尔布克尔克耳中，此时他在印度的征服事业正春风得意。听到消息，他立即大整军备，要为葡萄牙人复仇。
1511年，他率领18艘舰船开赴马六甲。对于印度人、缅甸人和爪哇人等，他好言抚慰，保证不侵犯他们的商业利益；对于阿拉伯商人则予以沉重打击。分化瓦解的伎俩使得葡萄牙人最终攻克了统治马六甲城。
葡萄牙人为了巩固对马六甲的统治在东南方的海滨建立了一个坚固要塞。这个要塞三面环河，一面朝海，地势险要。墙厚2.44米，当时的大炮也轰不开，上面还有7个炮台。要塞里面有总督府、教堂、礼堂和医院，成为葡萄牙帝国在东方仅次于果阿的统治中心。这里的驻军不多，一般约300人，但却能够抵御上万敌人的进攻。
占领了马六甲等于掌握了摇钱树。从1513年起，葡萄牙人转运的香料开始主宰欧洲市场，每年经葡萄牙人直接转运的丁香就达30多吨，豆蔻达10吨。葡萄牙人不仅由此控制了香料贸易，而且通过控制这里实质上控制了整个马六甲海峡，他们强迫进出海峡的船只必须到马六甲贸易，并派军舰日夜巡航，向商船征税。对于不从者，没收货物，甚至强迫船员为奴。在1544年以前，马六甲港口的税收每年达1.2—1.5万杜卡特，自1547年起，税收提高到每年2.75万杜卡特，到1600年甚至高达8万杜卡特。
控制了马六甲，葡萄牙人实质上打通了远东航路，把传统的阿拉伯－印度海上贸易网与西太平洋贸易网连接起来。闯进太平洋水域的葡萄牙人迫不及待地完成他们梦寐以求的两个目标，第一个是找到香料群岛，从源头上垄断香料贸易；第二个就是要同马可·波罗描绘的富庶的中国开展贸易。在马六甲被攻破之时，作为与中国有朝贡关系的王国，马六甲曾向大明政府求援，由于路途遥远，当使者来到中国时，马六甲已经被攻占。明政府收到求援也并未派兵为其复国。根据《明史·满剌加传》记载，嘉靖元年，明政府发布一条毫无意义的敕令：“敕责佛郎机，令还其（满剌加）故土。”马六甲落入葡萄牙手中后，中国南方的海上门户洞开，失去了屏障。新旧两大帝国的碰撞始于此。
兵刃相接：葡萄牙叩关大明帝国
葡萄牙人攻占马六甲之时，正值明朝正德年间，统治帝国的是著名的纨绔皇帝明武宗朱厚照。朝廷之中，阉宦作乱，弄臣逢迎，幸得文官集团的鼎力支撑，大明帝国才得以继续在千百年来固定的轨道上运转。在此之前，明朝与东南海外诸国的关系是一种宗藩朝贡体系。
明廷在广州设有市舶司，管理暹罗、占城、爪哇、琉球、浡泥诸国进贡与互市，实行“贡有定期，防有常制”的对外政策。来华贸易的外国船只须携带明政府发给的“勘合”，每三年进关进行一次贸易，明政府抽取20%的关税。葡萄牙人的到来对这种传统的国际政治和贸易格局提出了新的挑战。
葡萄牙人最早到达中国约在1513年。一个叫佐治·阿瓦勒斯的商人在马六甲找到一艘中国帆船和几名向导后，穿越南海到达广东一处海滩上落脚，并搭建了据点——一个简易窝棚。据传，阿瓦勒斯还在窝棚旁边树立了一根石柱，这是葡萄牙早期探险中为了宣示占领权的通用做法，不过，这位可怜的“窝棚主”后来命丧中国海盗之手。
葡萄牙与中国正式的交往始于正德十一年（1516年）葡萄牙驻马六甲总督阿尔布克尔克派裴来斯特罗来中国做先期考察。次年，又派托马斯·皮列士和安特拉德率舰队闯到广州城下。葡萄牙舰队在从首都里斯本至马六甲的半个地球海域里所向披靡，气焰冲天。托马斯·皮列士在其游记《东方志》中表达了对中国认识上狂妄可笑的观点：“他们（中国人）是软弱的民族，没有什么了不起……用10艘攻占马六甲的船，能够沿海岸攻占全中国”。他还对中国人使用筷子感到很惊奇，他说“他们用两根棍子吃饭，左手把陶瓷碗放近嘴边，用两根棍子吸进去”。
1517年，葡萄牙舰队开进珠江口，根据《明武宗实录》记载，沿途“铳炮之声，震动城廓”。不过，初来乍到的皮列士不敢造次，而是买通广东镇守太监前往北京晋见皇帝，试图一探虚实。
但另一批由乔治·阿尔瓦雷斯率领的葡萄牙人则来者不善，根据《广州府志》记载，这伙葡萄牙人强占了广东东莞的屯门岛，“所到之处，硝磺刃铁，子女玉帛，公然搬运，沿海乡村，被其杀掠，莫敢谁何”。《明史·佛郎机传》也记载了葡萄牙人“掠买良民，筑室立寨”的恶行。1521年，正德十六年，明武宗暴亡，结束了他荒唐的一生。他在临死前对于明朝的对外关系留下遗命：“进贡夷人，俱给赏，令还国。”武宗无嗣，他的堂弟兴献王朱佑杬的长子朱厚熜即皇帝位，即明世宗嘉靖皇帝。