天启二年，公元559年三月，王琳扶立的梁帝萧庄抵达郢州。
六月，陈霸先去世，其侄陈蒨即位。
王琳闻讯后，觉得机会到了，当下便命少府卿孙瑒总揽留守事宜，自己则拥奉萧庄出兵屯驻濡须口，北齐也派扬州道行台慕容俨率军众，逼近长江，为其声援。
这是考验陈蒨的时刻到了
十一月，王琳进犯大雷，陈蒨忙命侯瑱、侯安都与徐度率军抵御。
陈朝安州刺史吴明彻溯流而上，乘夜袭击湓城。
王琳派巴陵太守任忠率军进击，大破吴明彻，吴明彻只身脱逃。
王琳乘势引兵东下。
这样一来，陈朝面临亡国的危险
第二年二月，王琳率军抵达栅口，侯瑱等屯驻于芜湖，两军相持一百多天。
如果这样耗下去，王琳军队远道而来，粮食不继，有可能失败。
但是，他的运气很好。
此时，正是春季，水位高涨，可以供船舰通航。
王琳当下率合肥、漅湖一带的部众，乘兵船沿江排列而下，舳舻首尾相连，军势强盛。
侯瑱向虎槛洲进军，王琳也派出兵船排列在长江西面，隔着虎槛洲停泊下来。
次日，两军交战，王琳军稍稍退却至长江西岸以自保。
他没有继续攻打，就已经错过机会了。到了晚上，哪里知道好运转背运，突然东北风猛刮，把王琳的舟舰都毁坏，搁浅在沙滩上，因浪大而无法回到江岸。
至次日天亮时，风才平静下来，王琳到江边收拾船只，侯瑱等也率军退入芜湖。
北周听说王琳东下进兵的消息，当下趁火打劫，派荆州刺史史宁率军数万乘虚袭击郢州，孙瑒绕城固守。
王琳闻讯后，担忧因军心不稳而溃散，便加紧率领水师东下，直到离芜湖十里地才停泊下来，军中敲击木柝报时示警的声音，一直传到侯瑱军中。
北齐派仪同三司刘伯球率军一万余人支援王琳，行台慕容恃德的儿子慕容子会率两千名铁骑屯驻在芜湖西岸，以声援王琳。
同月十四日，侯瑱率军防备王琳进犯。
当时西南风刮得又急又猛，王琳认为得了天助，打算直取扬州，侯瑱等慢慢从芜湖出来跟在他后面。然而，等到交战时，西南风反被侯瑱利用，王琳让士兵往侯瑱的船上扔火炬，因为逆风，反而将自己的兵船全部烧毁。
侯瑱趁机大破王琳军，王琳军士溺水而死的有十分之二、三，其余的都弃船上岸，被侯瑱军队斩杀殆尽。
王琳一败，北齐的援军也大乱，刘伯球、慕容子会都被抓获，侯瑱军斩俘数以万计，王琳与北齐援军的军用物资和兵器也全被缴获。
王琳乘坐舴艋小船突围而出，抵达湓城，想收拢散失流离的军士，但再也没有人愿意归附他，他只好率妻妾及左右亲信十多人出逃。
梁帝萧庄一看王琳败了，当下赶紧带着侍中袁泌、御史中丞刘仲威等人，逃往北齐边境，与王琳会合，然后，一同逃往北齐。
皇建二年，公元561年正月，北齐孝昭帝高演派王琳到合肥，纠集旧部，再图进取。王琳于是修理战船，分派人去招募淮南民众，这些人都愿意和他同心协力，攻打南陈。
陈朝的合州刺史裴景晖，是王琳兄长王珉的女婿，他请求让他家里的奴仆为王琳充当北齐军的向导，高演委派王琳和行台左丞卢潜率兵前去接应。
王琳迟疑不决，裴景徽担心自己求作内应的事泄漏，便投奔北齐。
齐孝昭帝赐王琳印封文书让他镇守寿阳，准许他部下将帅还都跟从他，任王琳为骠骑大将军、开府仪同三司、扬州刺史，封会稽郡公，镇守寿阳。又增发给王琳军饷，赐一班铙吹乐器。
王琳率军严阵以待，准备随机而动。
这时，陈朝与北齐结好，北齐便让王琳以后再作打算。
王琳在寿阳，与行台尚书卢潜不和，二人屡次产生矛盾，他因而被召还邺城。
北齐武成帝高湛置而不问，任命王琳为沧州刺史，后又任特进、侍中。
王琳住宅的屋脊无故破裂剥落，冒出几升红色的蛆，落地后变成血，并在蠕动。又有龙从他门外的池中跃出，生出云雾，白昼昏暗。
这些都是不详的征兆。
武平四年573年三月，陈宣帝陈顼命大将吴明彻北伐，北齐后主高纬派领军将军尉破胡等出兵救援秦州，并令王琳等参与谋划。
尉破胡等出兵后，司徒赵彦深曾私下向秘书监源彪讨教抵御陈朝的计策。
源文宗认为尉破胡的人品“王赵彦深之所知，败绩之事，匪朝伊夕。”并认为朝廷应该“专委王琳，招募淮南三四万人，风俗相通，能得死力；兼令旧将将兵屯于淮北。”
他同时认为王琳对陈顼，一定是不肯俯伏称臣。如果不对王琳推心置腹，还派他人予以牵制，反会酿成祸患。
王琳受命后，对自己的亲信说：“如今太岁在东南，岁星居于牛斗的位置，太白已经升高，这些天象都对客军有利，我们将有丧败。”又对尉破胡说：“吴兵势头很猛，要用长远之计来胜它，要谨慎不要轻易出战。”
尉破胡不听，导致大败，全军覆灭。
王琳单骑突围，逃回到彭城。
北齐令王琳就近在寿阳征兵 ，并又晋封他为巴陵郡王。
吴明彻趁胜包围寿阳，引淝水灌城。而齐将皮景和等在淮西袖手旁观，不予救援。
吴明彻昼夜攻击，城内爆发瘟疫，死伤无数，弹尽粮绝。
这一场战斗，从七月持续到十月，寿阳城最终失陷，王琳也被抓获，百姓都哭泣着跟随他不去，吴明彻部下士兵也为他请命，吴明彻怕生变乱，便将王琳在寿阳城东北二十里处杀害，时年四十八岁。
王琳的一生，可以说是够努力的一生。他为了梁朝，坚持攻打南陈，只是，他的运气不好，每次攻打，哪怕就要攻打到建康去，还是失败了。所以，一个人，没有运气的话，再努力，还是难以成事。